Budowę Szpitala rozpoczęto w 1951 r. i była to jedna z pierwszych szpitalnych inwestycji powojennych w Polsce. Autorem projektu architektonicznego był inż. Tadeusz Ptaszycki. Lokalizacja Szpitala na obrzeżach Nowej Huty, z wolną od wysokiej zabudowy okolicą, okazała się trafnym wyborem, gdyż stwarzała możliwość odizolowania placówki od komunikacji miejskiej, ruchu ulicznego i hałasu. Pawilonowy system zabudowy, nawiązujący ze względów architektonicznych do niskiej zabudowy pobliskich osiedli, umożliwił etapowe oddawanie do użytku nowych oddziałów. Miało to ogromne znaczenie ze względu na konieczność zapewnienia opieki szpitalnej mieszkańcom powstającej Dzielnicy Nowa Huta zatrudnionym głównie w kombinacie metalurgicznym.
W maju 1954 r. otwarty został pierwszy pawilon FF1, w którym hospitalizowano pierwszych pacjentów Oddziałów Chorób Wewnętrznych i Chirurgii. W następnym roku oddano do użytku Oddział Ginekologii. W wyremontowanym hotelu robotniczym usytuowanym poza kompleksem budynków szpitalnych otworzono Oddział Dermatologii. W zaadoptowanych kolejnych budynkach hotelowych powstały Oddziały: Laryngologii, Okulistyki i IV Oddział Chorób Wewnętrznych.
W 1958 r. uruchomiono Oddział Gruźlicy Dzieci. W 1966 r. z Oddziału Chirurgii Ogólnej wyodrębniono Oddział Chirurgii Urazowej, Chirurgii Dzieci, Urologii oraz łóżka Intensywnej Terapii i oparzeniowe, a w Oddziale Zakaźnym wyodrębniono odcinek dla dzieci. Zmniejszenie liczby łóżek w Oddziale Dermatologii pozwoliło na otwarcie Oddziału Neurologii. W tym samym roku dokonano podziału oddziałów pediatrycznych i internistycznych adoptując w tym celu budynek Polikliniki zajmowany przez lecznictwo otwarte.
Podział Oddziału Chorób Wewnętrznych na I i II nastąpił w 1967 r. W czerwcu 1969 r. przeniesiono Oddział Urologii do głównego budynku Szpitala. W 1973 r. powstał III Oddział Chorób Wewnętrznych. Uzupełnieniem profilu leczniczego było utworzenie Oddziału Rehabilitacji. W tym okresie liczba łóżek była trzykrotnie wyższa, niż przewidywał pierwotny projekt i wynosiła 1168, w tym 80 noworodkowych.
Aby zadość uczynić pamięci środowisku lekarskiemu krakowskiej służby zdrowia, spośród wielu zasłużonych lekarzy, którzy byli wychowawcami kilku pokoleń kadr medycznych i dla których dobro pacjenta było najwyższym prawem należy wymienić pierwszego Dyrektora Szpitala Ś. p. Dr Stanisława Kostarczyka i Ś. p. wieloletnich Ordynatorów:
- doc. dr Jadwigę Miklaszewską– Oddział Chorób Wewnętrznych,
- dr Ewę Rogalską – Oddział Pediatrii,
- doc. dr Edwarda Latałę – Oddział Urologii,
- doc. dr Stefana Sokołowskiego – Oddział Laryngologii,
- dr Tadeusza Fijałkowskiego – Oddział Chirurgii Ogólnej,
- dr Jana Deszcza – Oddział Chirurgii Urazowej,
- dr Stanisława Kownackiego – Oddział Chorób Zakaźnych,
- dr Juliana Grelę – Oddział Neurologii,
- dr Zdzisława Wykę – Oddział Ginekologii.
Obchody Jubileuszu 50-lecia Szpitala w maju 2004 r. odbyły się pod Honorowym Patronatem Prezydenta Miasta Krakowa Prof. Jacka Majchrowskiego i obejmowały:
- Mszę Świętą w Opactwie Ojców Cystersów w Mogile, którą celebrował Metropolita Krakowski Jego Eminencja Ksiądz Kardynał Franciszek Macharski,
- koncert Straussowskiej Orkiestry Obligato,
- wystawę retrospektywną w foyer Teatru Ludowego,
- wernisaż prac malarskich Dyrektora Szpitala Andrzeja Ślęzaka i dr Zbigniewa Pudlika oraz prezentacje wierszy wieloletniego Dyrektora Szpitala dr Stanisława Wilkonia w Klubie Dziennikarzy Pod Gruszką,
- uroczystą galę w Teatrze im. J. Słowackiego w trakcie, której wieloletni i zasłużeni pracownicy Szpitala zostali uhonorowani wysokimi odznaczeniami państwowymi.
W minionym półwieczu w Szpitalu wykształciło się ponad tysiąc specjalistów I i II stopnia, a personel medyczny brał aktywny udział w wielu sympozjach i konferencjach naukowych w kraju i za granicą. Od początku funkcjonowania Szpitala do listopada 2008 r. hospitalizowano 1,3 mln pacjentów i urodziło się ponad 151 tysięcy dzieci.
